| PROMOTEUR | CHU de Bordeaux |
| INVESTIGATEUR COORDONNATEUR | Pr Eric RULLIER Service de chirurgie digestive et endocrinienne Unité Colorectale Centre médico-chirurgical Magellan Hôpital Haut-Lévêque– CHU de Bordeaux 1, avenue Magellan 33600 PESSAC Courriel : eric.rullier@chu-bordeaux.fr |
| ACRONYME ET TITRE | GRECCAR 12: Optimisation de la réponse pour la préservation d’organe dans le cancer du rectum : chimiothérapie et radiochimiothérapie néoadjuvante versus radiochimiothérapie. |
| JUSTIFICATION / CONTEXTE | Le traitement de référence du cancer du rectum est l’exérèse rectale après radiochimiothérapie néoadjuvante. Un nouveau concept suggère la préservation du rectum comme alternative à la chirurgie radicale chez les bons répondeurs après radiochimiothérapie afin de diminuer la morbidité chirurgicale et augmenter la qualité de vie. En effet 15% des tumeurs stérilisées après radiochimiothérapie pour cancer T3T4. L’essai GRECCAR 2 est la première phase III à avoir évalué cette stratégie : les patients avec cancer T2T3 du rectum (taille ≤ 4 cm) ont reçu 50Gy avec capecitabine, et les bons répondeurs (≤ 2cm) ont été randomisés entre exérèse locale et rectale. Les principaux résultats sont un taux de réponse complète plus élevé après radiochimiothérapie pour petites tumeurs T2T3 par rapport aux T3T4 (40% vs 15% ypT0) et le fait qu’une réponse complète et subcomplète (ypT0-1) soit associée à l’absence de ganglion dans le mésorectum (ypN0). L’objectif de ce nouvel essai est d’augmenter la proportion de patients traités par préservation rectale en optimisant la réponse tumorale. La trithérapie par Folfirinox a montré son efficacité pour augmenter la réponse tumorale. Chez les patients avec métastases colorectales, la réponse et la résection R0 sont 2 fois plus élevées, améliorant la survie après Folfirinox en comparaison au Folfiri. Folfirinox augmente également la réponse et le taux de résection R0 en cas de métastases initialement non résécables par rapport aux autres traitements. En proposant 2 mois de chimiothérapie (Folfirinox) avant la radiochimiothérapie, une augmentation du taux de préservation rectale est attendue en comparaison à la radiochimiothérapie seule. |
| OBJECTIFS | Objectif principal : Comparer le taux de préservation d’organe entre chimiothérapie et radiochimiothérapie néoadjuvante vs. radiochimiothérapie, 1 an après la chirurgie Objectifs secondaires : Comparer dans les deux groupes : l’observance et la sécurité d’emploi du traitement (chimiothérapie, radiochimiothérapie et chirurgie), le taux de réponse clinique complète, le taux de réponse clinique radiologique (à l’IRM, TRG1-3), à 8 semaines minimum, le taux de réponse pathologique complète (ypT0), la corrélation entre réponse radiologique, clinique et pathologique, le taux de chirurgie curative (R0), la morbidité chirurgicale à 1 an la qualité de vie à 1 an, le taux de récidive locale à 3 ans les survies globales et sans récidive à 3 ans, les facteurs de prédiction de réponse radiologique et pathologique – les facteurs de prédiction biologique par miCRA à la réponse et à la survie |
| SCHEMA DE LA RECHERCHE | Essai clinique de phase III, national, multi-centrique, ouvert, randomisé comparant chimiothérapie et radiochimiothérapie néoadjuvante versus radiochimiothérapie, chez des patients avec un cancer du rectum |
| CRITERES D’INCLUSION | Adénocarcinome de rectum prouvé histologiquement; Tumeur cT2T3; Tumeur N0 ou N1 (≤ 3 ganglions positifs *) ou taille d’un ganglion ≤ 8 mm) * ganglion positif = taille d’un ganglion > 5 mm de petit axe et/ou aspect morphologiquement suspect; Taille tumorale ≤ 4 cm (à l’IRM); Localisation ≤ 10 cm de la marge anale; Pas de métastase; Patient opérable; Patient ≥ 18 ans; Malade susceptible de recevoir une radiothérapie et une chimiothérapie; Pas d’antécédents d’angine de poitrine même contrôlée ou d’infarctus du myocarde ou d’insuffisance cardiaque (*sauf si les antécédents cardiaques ne contre-indiquent pas la délivrance du traitement par 5-FU– avis d’un cardiologue obligatoire); Pas de neuropathie périphérique > grade 1; Pas d’antécédent de radiothérapie du pelvis pour toute raison, pas d’antécédent de chimiothérapie; Pas de comorbidité grave susceptible d’empêcher la délivrance du traitement et pas d’infection active (VIH ou VHC ou VHB); Contraception efficace pour les patients en âge de procréer : les patients de sexe masculin et les femmes non ménopausées doivent accepter d’utiliser deux méthodes de contraception validées médicalement (une pour le patient et l’autre pour le partenaire) durant le traitement et au moins jusqu’à 6 mois pour les hommes et 4 mois pour les femmes suivant la dernière prise de traitement; Fonction hématologique : Hémoglobine ≥ 9g/dL, leucocytes ≥ 4000/mm, PNN ≥ 2000/mm , plaquettes ≥ 100 000/mm; Fonction hépatique : Bilirubine totale ≤ 1,5 x LSN, ASAT et ALAT ≤ 3 x LSN, Phosphatases alcalines ≤ 3 x LSN; Fonction rénale : Créatinine plasmatique ≤ 1,25 x LSN ou clairance de la créatinine ≥ 60 ml/min Index de performance ECOG 2 (annexe 1); Information du patient et obtention du consentement libre, éclairé et écrit, signé par le patient et son investigateur. Sujet affilié ou bénéficiaire d’un régime de sécurité sociale d’un pays membre de la Communauté Européenne (article L1121-11 du Code de la Santé Publique). |
| CRITERES DE NON INCLUSION | Tumeur T1 ou T4; Taille tumorale > 4cm; Sphincter externe ou releveurs de l’anus envahis Tumeur N2 (> 3 ganglions positifs) ou taille d’un ganglion > 8 mm Tumeur du haut rectum (> 10 cm de la marge anale); Maladie métastatique; Antécédents de radiothérapie pelvienne et de chimiothérapie; Maladie inflammatoire chronique de l’intestin et/ou avec une occlusion intestinale; Contre -indication aux chimiothérapies et/ou la radiothérapie; Insuffisance symptomatique cardiaque et/ou coronarienne Insuffisance rénale sévère (clairance à la créatinine inférieure à 30ml/min); Déficit complet ou partiel en dihydropyrimidine déshydrogénase (DPD) (uracilémie ≥ 16 ng/ml) Neuropathie périphérique > grade 1; Traitement par le millepertuis; Traitement par le vaccin contre la fièvre jaune; Traitement par la phénytoïne à visée prophylactique; Traitement par la sorivudine ou ses analogues chimiquement apparentés, telle que la brivudine Infection évolutive active ou autre pathologie grave sous-jacente susceptible d’empêcher le patient de recevoir le traitement; Autre cancer concomitant, ou antécédent de cancer* en dehors d’un cancer in situ du col utérin traité ou d’un carcinome basocellulaire ou spinocellulaire sauf si en rémission d’au moins 5 ans Femme enceinte, susceptible de l’être, ou en cours d’allaitement; Personnes privées de liberté ou sous tutelle ou incapable de donner son consentement Impossibilité de se soumettre au suivi médical de l’essai pour des raisons géographiques, sociales ou psychiques |
| TRAITEMENTS/STRATEGIES/ PROCEDURES DE LA RECHERCHE | Bras A (expérimental) : Chimiothérapie et Radiochimiothérapie Chimiothérapie néooadjuvante: Folfirinox modifié (sans bolus de 5 FU), 4 cycles de 14 jours sur 2 mois: oxaliplatine: 85 mg/m2 à J1 irinotecan: 180 mg/m² à J1 acide folinique: 400 mg/m2 (forme DL) à J1 (ou forme L 200 mg/m2 ) 5FU continu: 2400 mg/m2 sur 46 heures Radiochimiothérapie: 2 à 4 semaines après la chimiothérapie, pendant 5 semaines (50 Gy, 2 Gy/séance; 25 fractions) + capecitabine (1600 mg/m²/jour, 5 jours/7) Bras B (contrôle): Radiochimiothérapie : 5 semaines (50 Gy, 2 Gy/séance; 25 fractions) + capecitabine (1600 mg/m²/jour, 5 jours/7) Evaluation de la réponse: IRM à 8 semaines minimum après le traitement néoadjuvant Définition de la bonne réponse : résidu tumoral ≤ 2 cm + ymrTRG1-3 Chirurgie à 10 semaines (± 1 semaine) après le traitement néoadjuvant: Exérèse locale chez les bons répondeurs Exérèse rectale chez les mauvais répondeurs Si exérèse locale: Surveillance si ypT0-1 ou ypT2Nx/cN0 (pas de ganglion à l’imagerie initiale) Exérèse rectale complémentaire (avec anastomose colo anale différée) si ypT2Nx/cN1, ypT3 ou R1. Suivi tous les 4 mois pendant 2 ans par échoendoscopie rectale, IRM pelvienne et scanner thoraco-abdominal, puis tous les 6 mois jusqu’à 3 ans |
| CRITERES DE JUGEMENT | Critère de jugement principal: Taux de préservation d’organe 1 an après la chirurgie (taux de patients ayant conservé le rectum et sans colostomie à 1 an). Critères de jugement secondaires: Compliance et tolérance au traitement (chimiothérapie, radiochimiothérapie et chirurgie) Taux de réponse clinique complète Taux de bonne réponse radiologique (à l’IRM, TRG1-3), à 8 semaines minimum, Taux de réponse pathologique complète (ypT0) Corrélation entre réponse radiologique, clinique et pathologique Taux de chirurgie curative (R0) Morbidité chirurgicale (Dindo) à 1 an Qualité de vie à 1 an (EORTC QLQ C30-CR29 et score de LARS) à 1 an Récidive locale, Survies globale et sans récidive, à 3 ans Facteurs de prédiction de réponse radiologique et pathologique |
| TAILLE D’ETUDE | La proportion de préservation d’organe est estimée à 60% avec la thérapie standard. Nous supposons que la nouvelle stratégie incluant la chimiothérapie néoadjuvante avec mFolfirinox augmentera la proportion à 80%. Avec un risque d’erreur de type 1 de 5%, test bilatéral et une puissance de 90%, la taille de l’échantillon est estimée à 109 patients par bras = 218 patients. |
| NOMBRE PREVU DE CENTRES | 26 |
| DUREE DE LA RECHERCHE | Durée de la période d’inclusion : 4,5 ans Durée de participation de chaque participant : 3,5 ans Durée totale de la recherche : 8 ans |
| ANALYSE STATISTIQUE DES DONNEES | L’analyse sera réalisée en intention de traiter, comparant la proportion de patients avec préservation rectale avec le test de Chi² ou exact de Fisher. |
| RETOMBEES ATTENDUES | La chimiothérapie néoadjuvante doit augmenter le nombre de patients bons répondeurs à la radiochimiothérapie, ce qui augmentera le nombre de tumorectomies, donc de préservation rectale. L’augmentation de préservation rectale entrainera une diminution de la mortalité opératoire, de la morbidité chirurgicale et des séquelles chirurgicales. La qualité de vie sera améliorée. L’ajout de la chimiothérapie néoadjuvante pourrait également augmenter la survie des patients. L’augmentation de la préservation rectale permettra également de diminuer le cout de prise en charge de ces cancers, du fait de séjours hospitaliers plus courts, et d’un suivi plus léger. Enfin, l’analyse des données de l’IRM centralisée pourrait permettre une évolution vers une préservation d’organe sans tumorectomie en cas de réponse complète. |
La recherche est enregistrée sous ClinicalTrials.gov: NCT02514278
